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El establecimiento de modelos animales de cambio mínimo (MC) es una base importante para estudiar MC. Cincuenta y cuatro conejos blancos de Nueva Zelanda se dividieron en un grupo de operación simulada, grupo de implantación muscular (grupo ME) y grupo de implantación de núcleo pulposo (grupo NPE). En el grupo NPE, el disco intervertebral fue expuesto por un enfoque quirúrgico lumbar anterolateral y se usó una aguja para perforar el cuerpo vertebral L5 cerca de la placa final. NP se extrajo del disco intervertebral L1/2 por una jeringa e se inyectó en él. Perforando un agujero en el hueso subcondral. Los procedimientos quirúrgicos y los métodos de perforación en el grupo de implantación muscular y el grupo de operación simulada fueron los mismos que los del grupo de implantación NP. En el grupo ME, se colocó un trozo de músculo en el agujero, mientras que en el grupo de operación simulada, no se colocó nada en el agujero. Después de la operación, se realizaron escaneo de resonancia magnética y pruebas biológicas moleculares. La señal en el grupo NPE cambió, pero no hubo un cambio de señal obvio en el grupo de operación simulada y el grupo ME. La observación histológica mostró que se observó proliferación de tejido anormal en el sitio de implantación, y la expresión de IL-4, IL-17 e IFN-γ se incrementó en el grupo NPE. La implantación de NP en el hueso subcondral puede formar un modelo animal de MC.
Los cambios mínicos (MC) son las lesiones de las placas finales vertebrales y la médula ósea adyacente visible en la resonancia magnética (MRI). Son bastante comunes en individuos con síntomas asociados1. Muchos estudios han enfatizado la importancia de MC debido a su asociación con el dolor lumbar (LBP) 2,3. De Roos et al.4 y Modic et al.5 Independientemente describieron primero tres tipos diferentes de anormalidades de la señal subcondral en la médula ósea vertebral. Los cambios de tipo I mínimos son hipointensos en secuencias ponderadas en T1 (T1W) e hiperintense en secuencias ponderadas en T2 (T2W). Esta lesión revela placas finales de fisura y tejido de granulación vascular adyacente en la médula ósea. Los cambios mínimos de tipo II muestran una señal alta en las secuencias T1W y T2W. En este tipo de lesión, se puede encontrar la destrucción de la placa final, así como el reemplazo de grasa histológica de la médula ósea adyacente. Los cambios de tipo III mínimo muestran una señal baja en las secuencias T1W y T2W. Se han observado lesiones escleróticas correspondientes a las placas finales6. MC se considera una enfermedad patológica de la columna y está estrechamente asociada con muchas enfermedades degenerativas de la columna vertebral7,8,9.
Teniendo en cuenta los datos disponibles, varios estudios han proporcionado información detallada sobre la etiología y los mecanismos patológicos de MC. Albert et al. sugirió que MC puede ser causado por la hernia de disco8. Hu et al. atribuido MC a la degeneración severa del disco10. KROC propuso el concepto de "ruptura del disco interno", que establece que el trauma de disco repetitivo puede conducir a microtears en la placa final. Después de la formación de hendidura, la destrucción de la placa final por el núcleo pulposo (NP) puede desencadenar una respuesta autoinmune, lo que conduce aún más al desarrollo de MC11. Ma et al. compartió una visión similar e informó que la autoinmunidad inducida por NP juega un papel clave en la patogénesis de MC12.
Las células del sistema inmunitario, especialmente los linfocitos CD4+ T helper, juegan un papel crítico en la patogénesis de la autoinmunidad13. El subconjunto Th17 recientemente descubierto produce la citocina proinflamatoria IL-17, promueve la expresión de quimiocinas y estimula las células T en los órganos dañados para producir IFN-γ14. Las células Th2 también juegan un papel único en la patogénesis de las respuestas inmunes. La expresión de IL-4 como célula Th2 representativa puede conducir a consecuencias inmunopatológicas graves15.
Aunque se han realizado muchos estudios clínicos en MC16,17,18,19,20,21,22,23,24, todavía hay una falta de modelos experimentales animales adecuados que puedan imitar el proceso MC que se produce con frecuencia en humanos y puede ser utilizado para investigar la etiología o los nuevos tratamientos, como la terapia dirigida. Hasta la fecha, solo se ha informado que unos pocos modelos animales de MC estudian los mecanismos patológicos subyacentes.
Basado en la teoría autoinmune propuesta por Albert y MA, este estudio estableció un modelo de MC de conejo simple y reproducible mediante el autotransplantación de NP cerca de la placa final vertebral perforada. Otros objetivos son observar las características histológicas de los modelos animales y evaluar los mecanismos específicos de NP en el desarrollo de MC. Con este fin, utilizamos técnicas como la biología molecular, la resonancia magnética y los estudios histológicos para estudiar la progresión de MC.
Dos conejos murieron de sangrado durante la cirugía, y cuatro conejos murieron durante la anestesia durante la resonancia magnética. Los 48 conejos restantes sobrevivieron y no mostraron signos conductuales o neurológicos después de la cirugía.
La resonancia magnética muestra que la intensidad de la señal del tejido incrustado en diferentes agujeros es diferente. La intensidad de la señal del cuerpo vertebral L5 en el grupo NPE cambió gradualmente a las 12, 16 y 20 semanas después de la inserción (la secuencia T1W mostró una señal baja, y la secuencia T2W mostró señal mixta más señal baja) (Fig. 1C), mientras que las apariencias de resonancia magnética De los otros dos grupos de partes incrustadas permanecieron relativamente estables durante el mismo período (Fig. 1A, B).
(A) MRIS secuenciales representativas de la columna lumbar del conejo en 3 puntos de tiempo. No se encontraron anormalidades de señal en las imágenes del grupo de operación simulada. (B) Las características de la señal del cuerpo vertebral en el grupo ME son similares a las del grupo de operación simulada, y no se observa un cambio de señal significativo en el sitio de incrustación a lo largo del tiempo. (C) En el grupo NPE, la señal baja es claramente visible en la secuencia T1W, y la señal mixta y la señal baja son claramente visibles en la secuencia T2W. Desde el período de 12 semanas hasta el período de 20 semanas, las señales altas esporádicas que rodean las señales bajas en la secuencia T2W disminuyen.
La hiperplasia ósea obvia se puede ver en el sitio de implantación del cuerpo vertebral en el grupo NPE, y la hiperplasia ósea ocurre más rápido de 12 a 20 semanas (Fig. 2C) en comparación con el grupo NPE, no se observa un cambio significativo en el vertebral modelado cuerpos; Grupo simulado y grupo ME (Fig. 2c) 2a, b).
(A) La superficie del cuerpo vertebral en la porción implantada es muy lisa, el agujero se cura bien y no hay hiperplasia en el cuerpo vertebral. (B) La forma del sitio implantado en el grupo ME es similar a la del grupo de operación simulada, y no hay un cambio obvio en la apariencia del sitio implantado con el tiempo. (C) La hiperplasia ósea ocurrió en el sitio implantado en el grupo NPE. La hiperplasia ósea aumentó rápidamente e incluso se extendió a través del disco intervertebral al cuerpo vertebral contralateral.
El análisis histológico proporciona información más detallada sobre la formación ósea. La Figura 3 muestra las fotografías de las secciones postoperatorias manchadas con H&E. En el grupo de operación simulada, los condrocitos estaban bien organizados y no se detectó proliferación celular (Fig. 3A). La situación en el grupo ME era similar a la del grupo de operación simulada (Fig. 3B). Sin embargo, en el grupo NPE, se observó una gran cantidad de condrocitos y proliferación de células similares a NP en el sitio de implantación (Fig. 3C);
(A) Las trabéculas se pueden ver cerca de la placa final, los condrocitos están perfectamente dispuestos con un tamaño y forma de células uniformes y sin proliferación (40 veces). (B) La condición del sitio de implantación en el grupo ME es similar a la del grupo simulado. Se pueden ver trabéculas y condrocitos, pero no existe una proliferación obvia en el sitio de implantación (40 veces). (B) Se puede ver que los condrocitos y las células similares a NP proliferan significativamente, y la forma y el tamaño de los condrocitos son desiguales (40 veces).
La expresión de ARNm de interleucina 4 (IL-4), ARNm de interleucina 17 (IL-17) y ARNm de interferón γ (IFN-γ) se observaron en los grupos NPE y ME. Cuando se compararon los niveles de expresión de los genes diana, las expresiones génicas de IL-4, IL-17 e IFN-γ aumentaron significativamente en el grupo NPE en comparación con las del grupo ME y el grupo de operación simulada (Fig. 4) (P <0.05). En comparación con el grupo de operación simulada, los niveles de expresión de IL-4, IL-17 e IFN-γ en el grupo ME aumentaron solo ligeramente y no alcanzaron un cambio estadístico (P> 0.05).
La expresión de ARNm de IL-4, IL-17 e IFN-γ en el grupo NPE mostró una tendencia significativamente mayor que las del grupo de operación simulada y el grupo ME (P <0.05).
En contraste, los niveles de expresión en el grupo ME no mostraron diferencias significativas (P> 0.05).
El análisis de transferencia Western se realizó utilizando anticuerpos comercialmente disponibles contra IL-4 e IL-17 para confirmar el patrón de expresión de ARNm alterado. Como se muestra en las Figuras 5A, B, en comparación con el grupo ME y el grupo de operación simulada, los niveles de proteína de IL-4 e IL-17 en el grupo NPE aumentaron significativamente (P <0.05). En comparación con el grupo de operación simulada, los niveles de proteína de IL-4 e IL-17 en el grupo ME tampoco lograron alcanzar cambios estadísticamente significativos (P> 0.05).
(A) Los niveles de proteína de IL-4 e IL-17 en el grupo NPE fueron significativamente más altos que los del grupo ME y el grupo placebo (P <0.05). (B) Histograma de transferencia Western.
Debido al número limitado de muestras humanas obtenidas durante la cirugía, los estudios claros y detallados sobre la patogénesis de MC son algo difíciles. Intentamos establecer un modelo animal de MC para estudiar sus posibles mecanismos patológicos. Al mismo tiempo, se usaron evaluación radiológica, evaluación histológica y evaluación biológica molecular para seguir el curso de MC inducido por el autoinjerto de NP. Como resultado, el modelo de implantación de NP dio como resultado un cambio gradual en la intensidad de la señal de 12 semanas a 20 semanas de tiempo (señal baja mixta en secuencias T1W y señal baja en secuencias T2W), lo que indica cambios de tejido y la histológica y molecular Las evaluaciones biológicas confirmaron los resultados del estudio radiológico.
Los resultados de este experimento muestran que los cambios visuales e histológicos ocurrieron en el sitio de infracción del cuerpo vertebral en el grupo NPE. Al mismo tiempo, se observó la expresión de los genes IL-4, IL-17 e IFN-γ, así como de IL-4, IL-17 e IFN-γ, lo que indica que la infracción del tejido autólogo del núcleo pulposo en el vertebral El cuerpo puede causar una serie de cambios en la señal y los cambios morfológicos. Es fácil encontrar que las características de la señal de los cuerpos vertebrales del modelo animal (señal baja en la secuencia T1W, señal mixta y señal baja en la secuencia T2W) son muy similares a las de las células vertebrales humanas, y las características de la resonancia magnética también Confirme las observaciones de la histología y la anatomía bruta, es decir, los cambios en las células del cuerpo vertebral son progresivos. Aunque la respuesta inflamatoria causada por el trauma agudo puede aparecer poco después de la punción, los resultados de la resonancia magnética mostraron que los cambios de señal aumentados progresivamente aparecieron 12 semanas después de la punción y persistieron hasta 20 semanas sin ningún signo de recuperación o reversión de cambios de resonancia magnética. Estos resultados sugieren que el NP vertebral autólogo es un método confiable para establecer MV progresivo en conejos.
Este modelo de punción requiere una habilidad, tiempo y esfuerzo quirúrgicos adecuados. En experimentos preliminares, la disección o la estimulación excesiva de las estructuras ligamentosas paravertebrales pueden dar lugar a la formación de osteofitos vertebrales. Se debe tener cuidado de no dañar o irritar los discos adyacentes. Dado que la profundidad de la penetración debe controlarse para obtener resultados consistentes y reproducibles, hicimos un tapón manualmente cortando la vaina de una aguja de 3 mm de largo. El uso de este enchufe garantiza la profundidad de perforación uniforme en el cuerpo vertebral. En experimentos preliminares, tres cirujanos ortopédicos involucrados en la operación encontraron que las agujas de calibre 16 son más fáciles de trabajar que las agujas de calibre 18 u otros métodos. Para evitar el sangrado excesivo durante la perforación, mantener la aguja aún durante un tiempo proporcionará un orificio de inserción más adecuado, lo que sugiere que un cierto grado de MC puede controlarse de esta manera.
Aunque muchos estudios han atacado a MC, se sabe poco sobre la etiología y la patogénesis de MC25,26,27. Según nuestros estudios anteriores, encontramos que la autoinmunidad juega un papel clave en la ocurrencia y el desarrollo de MC12. Este estudio examinó la expresión cuantitativa de IL-4, IL-17 e IFN-γ, que son las principales vías de diferenciación de las células CD4+ después de la estimulación del antígeno. En nuestro estudio, en comparación con el grupo negativo, el grupo NPE tenía una mayor expresión de IL-4, IL-17 e IFN-γ, y los niveles de proteína de IL-4 e IL-17 también fueron más altos.
Clínicamente, la expresión de ARNm de IL-17 aumenta en las células NP de pacientes con herniación de disco28. También se encontraron niveles de expresión de IL-4 e IFN-γ en un modelo de hernia de disco no compresivo agudo en comparación con los controles sanos29. IL-17 juega un papel clave en la inflamación, la lesión tisular en las enfermedades autoinmunes30 y mejora la respuesta inmune a IFN-γ31. Se ha informado una lesión tisular mediada por IL-17 mejorada en ratones MRL/LPR32 y ratones susceptibles a autoinmunidad33. IL-4 puede inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (como IL-1β y TNFα) y la activación de macrófagos34. Se informó que la expresión de ARNm de IL-4 era diferente en el grupo NPE en comparación con IL-17 e IFN-γ en el mismo punto de tiempo; La expresión de ARNm de IFN-γ en el grupo NPE fue significativamente mayor que la de los otros grupos. Por lo tanto, la producción de IFN-γ puede ser un mediador de la respuesta inflamatoria inducida por la intercalación de NP. Los estudios han demostrado que IFN-γ es producido por múltiples tipos de células, incluidas las células T auxiliares tipo 1 activadas, las células asesinas naturales y los macrófagos35,36, y es una citocina proinflamatoria clave que promueve las respuestas inmunes37.
Este estudio sugiere que la respuesta autoinmune puede estar involucrada en la ocurrencia y el desarrollo de MC. Luoma et al. descubrió que las características de la señal de MC y NP prominente son similares en la resonancia magnética, y ambas muestran una señal alta en la secuencia T2W38. Se ha confirmado que algunas citocinas están estrechamente asociadas con la aparición de MC, como IL-139. Ma et al. sugirió que la protuberancia ascendente o descendente de NP puede tener una gran influencia en la ocurrencia y el desarrollo de MC12. Bobechko40 y Herzbein et al.41 informaron que NP es un tejido inmunotolerante que no puede ingresar a la circulación vascular desde el nacimiento. Las protuberancias de NP introducen cuerpos extraños en el suministro de sangre, mediando así las reacciones autoinmunes locales42. Las reacciones autoinmunes pueden inducir una gran cantidad de factores inmunes, y cuando estos factores se expusen continuamente a los tejidos, pueden causar cambios en la señalización43. En este estudio, la sobreexpresión de IL-4, IL-17 e IFN-γ son factores inmunes típicos, lo que demuestra aún más la estrecha relación entre NP y MCS44. Este modelo animal imita bien el avance de NP y la entrada en la placa final. Este proceso reveló aún más el impacto de la autoinmunidad en MC.
Como se esperaba, este modelo animal nos proporciona una posible plataforma para estudiar MC. Sin embargo, este modelo todavía tiene algunas limitaciones: en primer lugar, durante la fase de observación animal, algunos conejos de etapa intermedia deben ser sacrificadas para las pruebas de biología histológica y molecular, por lo que algunos animales se "caen de uso" con el tiempo. En segundo lugar, aunque se establecen tres puntos de tiempo en este estudio, desafortunadamente, solo modelamos un tipo de MC (cambio de tipo I mínimo), por lo que no es suficiente representar el proceso de desarrollo de enfermedades humanas, y se deben establecer más puntos de tiempo en mejor observa todos los cambios de señal. En tercer lugar, los cambios en la estructura del tejido pueden mostrarse claramente mediante tinción histológica, pero algunas técnicas especializadas pueden revelar mejor los cambios microestructurales en este modelo. Por ejemplo, se usó microscopía de luz polarizada para analizar la formación de fibrocartílago en discos intervertebrales de conejo45. Los efectos a largo plazo de NP en MC y placa final requieren más estudio.
Cincuenta y cuatro conejos blancos machos de Nueva Zelanda (peso de aproximadamente 2.5-3 kg, edad de 3 a 3,5 meses) se dividieron aleatoriamente en el grupo de operación simulada, el grupo de implantación muscular (grupo ME) y el grupo de implantación de raíz nerviosa (grupo NPE). Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité de Ética del Hospital Tianjin, y los métodos experimentales se llevaron a cabo en estricta conformidad con las directrices aprobadas.
Se han realizado algunas mejoras a la técnica quirúrgica de S. Sobajima 46. Cada conejo se colocó en una posición de recumbencia lateral y la superficie anterior de cinco discos intervertebrales lumbares consecutivos (IVD) se expuso utilizando un enfoque retroperitoneal posterolateral. Cada conejo recibió anestesia general (20% de uretano, 5 ml/kg a través de la vena del oído). Se realizó una incisión longitudinal de la piel desde el borde inferior de las costillas hasta el borde pélvico, de 2 cm ventral a los músculos paravertebrales. La columna anterolateral derecha de L1 a L6 fue expuesta por una disección aguda y romo del tejido subcutáneo suprayacente, el tejido retroperitoneal y los músculos (Fig. 6A). El nivel de disco se determinó utilizando el borde pélvico como un hito anatómico para el nivel de disco L5-L6. Use una aguja punzante de calibre 16 para perforar un orificio cerca de la placa final de la vértebra L5 a una profundidad de 3 mm (Fig. 6B). Use una jeringa de 5 ml para aspirar el núcleo pulposo autólogo en el disco intervertebral L1-L2 (Fig. 6C). Retire el núcleo pulposo o el músculo de acuerdo con los requisitos de cada grupo. Después de que se profundiza el orificio de perforación, se colocan suturas absorbibles en la fascia profunda, la fascia superficial y la piel, con el cuidado de no dañar el tejido perióstico del cuerpo vertebral durante la cirugía.
(A) El disco L5 - L6 se expuso a través de un enfoque retroperitoneal posterolateral. (B) Use una aguja de calibre 16 para perforar un orificio cerca de la placa final L5. (C) Se cosechan MF autólogos.
La anestesia general se administró con el 20% de uretano (5 ml/kg) administrado a través de la vena del oído, y las radiografías de la columna lumbar se repitieron a las 12, 16 y 20 semanas después de la operación.
Los conejos se sacrificaron mediante inyección intramuscular de ketamina (25.0 mg/kg) y pentobarbital de sodio intravenoso (1,2 g/kg) a las 12, 16 y 20 semanas después de la cirugía. Se eliminó toda la columna vertebral para el análisis histológico y se realizó un análisis real. La transcripción inversa cuantitativa (RT-QPCR) y la transferencia Western se usaron para detectar cambios en los factores inmunes.
Los exámenes de resonancia magnética se realizaron en conejos utilizando un imán clínico de 3.0 T (GE Medical Systems, Florence, SC) equipado con un receptor de bobina de la extremidad ortogonal. Los conejos se anestesiaron con uretano al 20% (5 ml/kg) a través de la vena del oído y luego se colocaron en supino dentro del imán con la región lumbar centrada en una bobina de superficie circular de 5 pulgadas de diámetro (GE Medical Systems). Se adquirieron imágenes localizador coronales ponderadas en T2 (TR, 1445 ms; TE, 37 ms) para definir la ubicación del disco lumbar de L3-L4 a L5-L6. Se adquirieron rodajas ponderadas en plano T2 con la siguiente configuración: secuencia de eco de giro rápido con un tiempo de repetición (TR) de 2200 ms y un tiempo de eco (TE) de 70 ms, matriz; campo visual de 260 y ocho estímulos; El grosor de corte era de 2 mm, el espacio era 0.2 mm.
Después de que se tomó la última fotografía y se mató al último conejo, se eliminaron los discos simulados, embebidos musculares y NP para el examen histológico. Los tejidos se fijaron en formalina tamponada neutra al 10% durante 1 semana, descalcificados con ácido etilendiaminetraacético y parafina seccionada. Los bloques de tejido se incrustaron en parafina y se cortaron en secciones sagitales (5 μm de espesor) usando un microtomo. Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E).
Después de recolectar los discos intervertebrales de los conejos en cada grupo, se extrajo ARN total utilizando una columna Uniq-10 (Shanghai Sangon Biotechnology Co., Ltd., China) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y un sistema de transcripción inversa IMPII (Promega Inc. , Madison, WI, EE. UU.). Se realizó la transcripción inversa.
RT-QPCR se realizó utilizando un Prism 7300 (Applied Biosystems Inc., EE. UU.) Y SYBR Green Jump Start Taq Readymix (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) De acuerdo con las instrucciones del fabricante. El volumen de reacción de PCR fue de 20 μl y contenía 1,5 μl de ADNc diluido y 0,2 μM de cada cebador. Los cebadores fueron diseñados por Oligoperfect Designer (Invitrogen, Valencia, CA) y fabricados por Nanjing Golden Stewart Biotechnology Co., Ltd. (China) (Tabla 1). Se utilizaron las siguientes condiciones de ciclo térmico: paso inicial de activación de la polimerasa a 94 ° C durante 2 min, luego 40 ciclos de 15 s cada uno a 94 ° C para la desnaturalización de la plantilla, recocido durante 1 minuto a 60 ° C, extensión y fluorescencia. Las mediciones se realizaron durante 1 min a 72 ° C. Todas las muestras se amplificaron tres veces y el valor promedio se usó para el análisis RT-QPCR. Los datos de amplificación se analizaron utilizando FlexStation 3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE. UU.). La expresión del gen IL-4, IL-17 e IFN-γ se normalizaron al control endógeno (ACTB). Los niveles de expresión relativa del ARNm objetivo se calcularon usando el método 2-ΔΔCT.
La proteína total se extrajo de los tejidos usando un homogeneizador de tejido en tampón de lisis RIPA (que contiene una proteasa y un cóctel inhibidor de la fosfatasa) y luego se centrifugó a 13,000 rpm durante 20 minutos a 4 ° C para eliminar los desechos tisulares. Se cargaron cincuenta microgramos de proteína por carril, se separaron por 10% de SDS-PAGE, y luego se transfirieron a una membrana de PVDF. El bloqueo se realizó en leche seca sin grasa al 5% en solución salina tamponada con Tris (TBS) que contenía al 0,1% de Tween 20 durante 1 hora a temperatura ambiente. La membrana se incubó con anticuerpo primario anti-decorina de conejo (diluido 1: 200; Boster, Wuhan, China) (diluido 1: 200; Bioss, Beijing, China) durante la noche a 4 ° C y reaccionó en los segundos días; con anticuerpo secundario (inmunoglobulina Goat Anti-conejo G a 1: 40,000 dilución) combinado con peroxidasa de rábano picante (Boster, Wuhan, China) durante 1 hora a temperatura ambiente. Las señales de transferencia Western se detectaron mediante una mayor quimioluminiscencia en la membrana quimioluminiscente después de la irradiación de rayos X. Para el análisis densitométrico, las transferencias se escanearon y cuantificaron utilizando el software BandScan y los resultados se expresaron como la relación de inmunorreactividad del gen objetivo a la inmunorreactividad de tubulina.
Los cálculos estadísticos se realizaron utilizando el paquete de software SPSS16.0 (SPSS, EE. UU.). Los datos recopilados durante el estudio se expresaron como media ± desviación estándar (media ± DE) y se analizaron utilizando un análisis de varianza de medidas repetidas unidireccionales (ANOVA) para determinar las diferencias entre los dos grupos. P <0.05 se consideró estadísticamente significativo.
Por lo tanto, el establecimiento de un modelo animal de MC implantando NP autólogos en el cuerpo vertebral y la realización de observación macroanatómica, análisis de resonancia magnética, evaluación histológica y análisis biológico molecular puede convertirse intervenciones.
Cómo citar este artículo: Han, C. et al. Se estableció un modelo animal de cambios mínimos implantando el núcleo pulposo autólogo en el hueso subcondral de la columna lumbar. Sci. Rep. 6, 35102: 10.1038/SREP35102 (2016).
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Tiempo de publicación: Dic-13-2024